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肿瘤止吐药的发展
上传时间:2016-5-30 9:35:23   浏览次数:40544
  5月25日,美国临床肿瘤学会(ASCO)50年庆典的重头戏是投票选出了过去五十年的“现代肿瘤学五大进展”,其中具有显著改善 众多患者生存质量的止吐药的入选,体现了医学界对患者的关怀。评论认为,强大的止吐药物使大多数癌症患者在门诊接受化疗成为可能,并使对日常工作和生活的影响降到最低。这些药物不仅能缓解紧张以及治疗引起的恶心呕吐,而且可以使患者一次常规住院完成整个疗程的治疗,存活时间更长且生活质量更高。
 
  对于肿瘤治疗,人们最大的期待是将癌细胞杀死,从而使生命得以完美延续;然而受制于现代医学的发展进程,人们只能退而求其次以期获得相对较长的生存率。对于在治疗过程中患者因化疗放疗等产生的恶心、呕吐、发热及脱发等关注度则较少。
 
  恶心呕吐是化疗等治疗过程中最常见的毒性反应,有数据统计70%~80%的化疗患者有恶心呕吐的经历。呕吐按发生时间分为先期性呕吐、急性呕吐和延迟性呕吐。许多癌症患者在按方案接受治疗的过程中,往往出现频繁和长时间的呕吐,严重影响了病人的进食及饮水,并因伴有不同程度的脱水、代谢紊 乱,使体重下降,导致患者更加疲惫和虚弱。因而不少患者因惧怕恶心和呕吐反复发作,宁愿推迟甚至拒绝进一步治疗导致疗程受到影响。因此呕吐已成为癌症治疗过程中需要着重考虑的问题之一。
 
  随着对因治疗引发的恶心呕吐机制研究的不断了解,市场开发出了多种类型的止吐药物。由早期药物主要针对多巴胺D2受体和呕吐中枢,到中期后高选择性针对的5-HT3受体,再到近二十多年来以P物质及NK-1受体作为开发止吐药物的新靶点,该类药物经过了近一个甲子年的发展。
 
  第一阶段标志性药物:甲氧氯普胺、地塞米松
 
  甲氧氯普胺(胃复安、灭吐灵)属于多巴胺受体拮抗剂,是1979年FDA批准的新分子实体,临床用于各种原因引起的恶心、呕吐、食欲不振等。由于具有小剂量使用可阻滞D2受体,大剂量又可阻滞5-HT3受体的特点,因而在很长一段时间内成为了控制化疗呕吐的首选药物。但其长时间大剂量使用容易引起锥体外系反应,如歪脖子、无法静坐、牙关紧闭等,因而逐渐被新一代止吐药所替代。
 
  地塞米松是1958年默克开发的新分子实体,属于糖皮质激素。糖皮质激素具有多种生理作用,研究表明皮质激素可能通过抗炎及抗毒素的作用,减轻外周神经的损害,保持正常的胃肠动力,从而使迟缓呕吐减轻,因而对顺铂所致的呕吐有明显的作用。
 
  近年来由于胃复安类等药物并非专用于治疗和预防呕吐,其在治疗此类呕吐时引发的副作用明显,因而在临床上使用受到限制。与前者不同,地塞米松类药物目前仍被推荐使用,临床上与5-HT3受体拮抗剂或/和NK-1受体拮抗剂联合仍用于高致吐性药物引发的呕吐防治。
 
  第二阶段标志性药物:司琼类
 
  司琼类属于5-HT3受体阻断剂,其机理是通过选择性阻断外周和中枢的5-HT3受体,从而有效控制化疗引起的呕吐。因其效果显著、不良反应小而得到了较好的临床应用。至1991年第一代5-羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼问世以来,此类药物被广泛用于癌症化疗、放疗及麻醉、术后引起的恶心和呕吐。目前5-HT3受体拮抗药已经成为了止吐药市场的主流产品。FDA批准了数个司琼类药物以及其复方制剂上市。
 
 
  当然还有非美国上市的1992年山德士的托烷司琼、1994年日本吉富制药的阿扎司琼以及1996年日本山之内的雷莫司琼等产品。它们对急 性呕吐疗效明显,提高了急性呕吐的控制率。司琼类止吐药在取得临床认可的同时,也获得了良好的业绩。1990年葛兰素的昂丹司琼在英国获批上市,2006 年达到其销售峰值的8.47亿英镑,虽说专利到期后全球销售下降了77%,但对于一个辅助药来说不得不说是个奇迹。目前国内止吐药市场以司琼类为绝对主力,其2015年的份额占到九成九。

 
 
  第三阶段标志性药物:匹坦类
 
  P 物质及其受体是研究化疗导致呕吐治疗药物的新靶点,P物质主要存在于中枢神经系统和胃肠道,与NK-1受体结合力最强;研究证明静脉注射P物质可引起呕吐,而应用选择性NK-1受体阻断剂可阻断细胞毒化疗药物所致的呕吐。
 
  匹坦类属于NK-1受体阻断剂。阿瑞匹坦是全球首个获批的NK-1受体拮抗剂类止吐药,FDA于2003年获准其上市销售。临床上与其它止 吐药联用预防高致吐性化疗所致的急性或延迟性恶心。临床试验表明,匹坦类对化疗引起的急性恶心和呕吐与司琼类有相同的作用,对延迟性呕吐作用优于司琼类,并且匹坦类有较好的耐受性,在临床前期应用中没有出现明显的副作 用。
 
  至首个NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦上市开始,匹坦类止吐药陆续获得批准,使得该类药物品种不断丰富。虽然葛兰素抗呕吐新药Rezonic(卡索匹坦),被FDA要求递交更多药物疗效方面的信息,而使最终审批时间不够确定,但不妨碍匹坦类药物的上市脚步。
 
  2013年默沙东的阿瑞匹坦胶囊获得进口批件,至此所有司琼类止吐药加上阿瑞匹坦均有在国内销售,市场份额以司琼类为绝对主力,而匹坦类还 处于拓展期。而没有进入国内的其他匹坦类,福沙匹坦二甲葡胺粉针有江苏豪森以及正大天晴完成了临床试验;奈妥匹坦/帕洛司琼的相关试验正在进行中。
来源:医药网

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